Rosja była w środku wojny domowej. Lider ultranacjonalistów, Zakhaev próbował wykorzystać pociski nuklearne Rosji aby zwrócić się przeciw Stanom Zjednoczonym. Zespół SAS i U.S.Marines kierowany przez kapitana Price'a w porę zatrzymał Zakhaeva unikając tym samym kolejnej wojny światowej.
Kilka lat później, nowy lider ultranacjonalistów, Władimir Makarow jest w posiadaniu dużych zapasów broni w Rosji, korzystając z politycznej niestabilności w tym kraju. Międzynarodowe rządy wysyłają Task Force 141, składającą się z różnych sił specjalnych, takich jak SAS, Delta Force, U.S. Navy SEALs, Marines czy nawet Rangers aby powstrzymać szkodliwe plany Makarowa. Grupa ta będzie również prowadziła walki w Brazylii (w mieście Rio de Janeiro), Afganistanie, Stanach Zjednoczonych oraz w śnieżnych górach Kazachstanu w Tien-Szan.
Gracz wcieli się w rolę członka grupy zadaniowej sierżanta Gary'ego "Roach" Sandersona, Josepha Allena oraz Jamesa Ramireza(US Rangers), natomiast kapitanem dowodzącym grupą będzie znany z pierwszej części nie kto inny jak John "Soap" MacTavish. Soapowi i Roachowi będą towarzyszyć: "Ghost", Royce, Meat oraz Worm a co najważniejsze Kapitan Price powróci.