Rosja była w środku wojny domowej. Lider ultranacjonalistów, Zachajew próbował wykorzystać pociski nuklearne Rosji aby zwrócić się przeciw Stanom Zjednoczonym. Zespół SAS i U.S.Marines kierowany przez kapitana Price'a w porę zatrzymał Zachajewa, unikając tym samym kolejnej wojny światowej. Jednak pomimo wysiłku wojsk USA i Wielkiej Brytanii, Ultranacjonalistom udało się zwyciężyć w wojnie domowej i objąć władzę w Rosji. Nowy rząd ogłasza Imrana Zachajewa bohaterem narodowym i tworzy postradziecki sojusz państw m.in. z Ukrainą i Kazachstanem.
Kilka lat później, były współpracownik Zachajewa, Władimir Makarow jest w posiadaniu dużych zapasów broni w Rosji, korzystając z politycznej niestabilności w tym kraju. Międzynarodowe rządy wysyłają Task Force 141 - grupę składającą się z różnych sił specjalnych, takich jak SAS, Royal Marines, Delta Force, U.S. Navy SEALs, Marines czy nawet Rangers aby powstrzymać szkodliwe plany Makarowa. Grupa ta będzie również prowadziła walki w Brazylii (w mieście Rio de Janeiro), Afganistanie, Stanach Zjednoczonych oraz w śnieżnych górach Kazachstanu - Tien-szan.
Gracz wcieli się w rolę członka grupy zadaniowej sierżanta Gary'ego "Roach" Sandersona (Brytyjczyk, członek TF 141), Josepha Allena (CIA) oraz Jamesa Ramireza (US Rangers), natomiast kapitanem dowodzącym grupą będzie znany z pierwszej części John "Soap" MacTavish. Soapowi i Roachowi będą towarzyszyć: Ghost, Royce, Meat oraz Worm. Oraz, co najważniejsze, powróci Kapitan Price
Grę zaczynamy w Afganistanie, gdzie wojska amerykańskie i afgańskie odbijają miasto z rąk rebeliantów. W tym samym czasie zespół Task Force 141 infiltruje rosyjską bazę w Kazachstanie, gdzie ma odzyskać dane z uszkodzonego amerykańskiego satelity. Niestety brytyjscy komandosi zostają zdemaskowani i muszą uciekać z bazy. Niespodziewanie Władimir Makarow wraz z radykalnymi Ultranacjonalistami, którzy są nieprzychylni nowemu rządowi Rosji, dokonuje krwawej masakry na międzynarodowym lotnisku w Moskwie. Jako że używana jest amerykańska broń i jeden z terrorystów jest amerykańskim agentem z CIA, relacje między Rosją a USA stają się coraz bardziej napięte. Dzięki danym z uszkodzonego satelity w Kazachstanie, Rosjanie w odwecie dokonują inwazji na Stany Zjednoczone poprzez wysłanie wirusa do amerykańskich radarów wczesnego ostrzegania. Amerykanie próbując bronić swojej ojczyzny przez napaścią Rosji, więc wzywają swoje oddziały z różnych części globu do ojczyzny (w tym wojska które walczyły z rebeliantami w Afganistanie). Naczelnym dowódcą wszystkich sił zbrojnych USA zostaje dowódca kontyngentu w Afganistanie generał Shepherd. W tym momencie gracz wciela się w rolę Jamesa Ramireza, żołnierza US Army Rangers, którego zadaniem jest obrona zachodniej Wirginii przed wojskami Ultranacjonalistycznej Rosji. W tym samym czasie siły Task Force 141 porywają brazylijskiego handlarza bronią - Aleksandra Rojasa, który jest podejrzewany o związki z Władimirem Marakowem i dostarczanie mu broni, użytej podczas masakry w Moskwie. Rojas ujawnia, że Makarow doprowadził do uwięzienia osoby znanej jako ,,więzień 627" w gułagu we wschodniej Rosji. Osoba ta jest bardziej nienawidzona przez Makarowa niż Amerykanie. Task Force 141 wyrusza z misją do wschodniej Rosji, gdzie wraz z amerykańską flotą prowadzącą kontrofensywę przeciwko flocie Rosji, starają się doprowadzić do uwolnienia tajemniczego więźnia. Połączonym siłom USA, Wielkiej Brytanii, Kanady i Australii udaje się zaatakować gułag i uwolnić więźnia 627, którym okazuje się być kapitan Price. Makarow właśnie jego obciąża za śmierć Zachajewa. Jednocześnie sytuacja w USA przybiera dramatyczny obrót. Wojska rosyjskie otoczyły Waszyngton. Wojska amerykańskie nie są w stanie utrzymać stolicy. W tym momencie, w wyniku ataku na rosyjską bazę morską na Kamczatce, siły dowodzone przez kapitana Price'a przejmują kontrolę nad łodzią nuklearną. Price odpala rakietę EMP powodując impuls elektromagnetyczny. W wyniku impulsu zostaje zniszczona Międzynarodowa Stacja Kosmiczna i przestają działać urządzenia na całym wschodnim wybrzeżu USA razem z całym uzbrojeniem Rosjan i Amerykanów. Dzięki temu wojska USA przejmują inicjatywę. Rangersi dostają zadanie odbicia Białego Domu z rąk Rosjan i zapalenia na nim zielonych flary, które poinformują lotnictwo USA, że Waszyngton nie został zdobyty i tym samym nie zostanie zbombardowany przez myśliwce F-15. Ostatecznie udaje się odbić siedzibę prezydenta i uchronić miasto przed zagładą. Pomimo zwycięstwa w Waszyngtonie wciąż trwają walki z Rosjanami na terenie całych Stanów Zjednoczonych, głównie na Zachodnim Wybrzeżu i Alasce. Task Force 141 rozdziela swoje siły, aby złapać Władimira Makarowa. Komandosi pod dowództwem Ghosta i ,,Roacha" udają się na granicę rosyjsko-gruzińską aby zinfiltrować kryjówkę Makarowa, zaś kapitan Price i ,,Soap" udają się do Afganistanu, gdzie Makarow planuje poważny zakup broni. Pomimo skopiowania danych z komputera Makarowa jego wojska zabijąją większość członków oddziału TF 141 - Ghost i Roach ledwo uchodzą z życiem. W punkcie ewakuacji zostają jednak zabici przez generała Shepherda, który zdradził Task Force 141 i obawiał się kompromitujących materiałów z komputera Makarowa. Okazało się bowiem, że generał Shepherd cały czas współpracował z Makarowem aby wywołać wojnę amerykańsko-rosyjską. W wyniku planu generała, on sam zostałby bohaterem narodowym i doprowadziłby do odrodzenia potęgi USA, zaś Makarow przejąłby władzę w Rosji. Jednak okazuje się, że gen. Shepherd zdradził również Makarowa i kazał swoim elitarnym oddziałom z ,,Kompanii Cienii" zabić go na cmentarzu samolotów w południowym Afganistanie. Podczas bitwy wojsk Makarowa i Shepherda kapitanowi Price'owi udaje się uzyskać informacje od Makarowa na temat lokacji Shepherda. Po ucieczce z cmentarza samolotów Price i Soap postanawiają udać się na niemożliwą misję zabicia Shepherda aby pomścić Ghosta i Roacha zabitych z rozkazu generała na Kaukazie. Udaje im się zinfiltrować tajną bazę generała w Afganistanie stawiając czoła jego elitarnym wojskom - ,,Kompanii Cieni". Następuje pościg motorówkami wzdłuż rzek Afganistanu za generałem Shepherdem. Ostatecznie dochodzi do pojedynku między Price'm a Generałem, w którym to ranny Soap zabija nożem Shepherda. Niestety Generał zdążył doprowadzić do niesłusznego oskarżenia Soapa i Price'a o międzynarodowe zbrodnie wojenne (zniszczenie MSK). Z pomocą przychodzi im ich przyjaciel, rosyjski lojalista Nikołaj, który mówi że zawiezie Price'a i Soapa w bezpieczne miejsce gdzie będą bezpieczni przed rządami USA i Wielkiej Brytanii.